喜讯|王福俤团队在《生命科学》发表封面综述：锌稳态代谢调控造血发育的研究进展

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喜 讯
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近日，浙江大学医学院/公共卫生学院王福俤团队在《生命科学》2019年第31卷第10期发表“锌稳态代谢调控造血发育的研究进展”的封面综述，该综述围绕作者团队近年来在锌稳态代谢领域的系列原创发现，并总结了锌离子与造血发育研究国际前沿进展，为锌代谢的研究提供重要参考依据[1]。该综述第一作者为硕士研究生盛健；通讯作者为王福俤教授与赵璐副教授。

论文全文链接：
http://www.lifescience.net.cn/arts.asp?doi=DOI:%2010.13376/j.cbls/2019121
封面说明
锌离子是人体必需微量元素，锌稳态在机体的造血、生殖等多系统生长发育中起着关键作用。因此，锌稳态在全身、组织、细胞和亚细胞水平上受到很多蛋白质的调控，其中锌转运体——SLC30和SLC39两大蛋白家族发挥主要作用。如封面模式图所示，SLC39家族将锌离子泵入细胞质中，提高胞质内锌水平，而SLC30家族则相反。两大家族相互协调，共同维持着机体的锌平衡，为机体健康保驾护航。


锌是生命体必需微量元素，成年人身体内含锌约2～3克。大约60%的锌储存在骨骼肌里，约30%储存在骨骼内，约5%储存在肝脏和皮肤，剩下约2-3%的锌分布在其他组织。

锌元素在人体分布图

在血液中，红细胞锌占血液总锌75%，血浆锌占22%，另外3%的锌分布在白细胞中。在细胞中，锌在细胞质中分布大约占50%，细胞核中占30-40%，细胞膜上约占10%。锌调控着多种生物分子的表达和活化，如转录因子、酶、适配体、生物通道和生长因子及其受体等。锌是300多种酶的关键结构或催化成分，涉及到细胞信号传导的各个层面。锌也调控着细胞信号转导、细胞增殖、分化和生存。因此细胞中几乎所有的重要生理过程都需要依赖锌才能正常进行。然而，据世界卫生组织报道，锌缺乏仍是目前全球人群面临的重要营养失衡性挑战之一，在世界重要健康危险因素中排第十一位，并在发展中国家中排第五位。锌缺乏与多种疾病发生有关，可导致生长发育、细胞分化、免疫应答、神经系统功能和蛋白合成等关键生物过程出现障碍。




其中，锌稳态对于造血发育有着重大影响。造血发育是机体生成并分化成各系血细胞的过程，对生命的维系至关重要。多个临床研究数据提示锌失衡会使髓系或者淋系造血细胞分化异常，尤其是对淋系影响更大，进而损伤机体免疫功能，影响人类健康。鉴于其关键生物功能，哺乳动物体内的锌稳态被严密调控，其中二价金属离子转运体SLC30和SLC39家族扮演着重要角色[2]。近年研究发现，多个SLC30/SLC39蛋白通过调节锌稳态参与造血调控，如SLC39A8调控T细胞的活化，SLC39A10 调控B细胞和巨噬细胞的分化，SLC30A1和SLC39A10可能参与红细胞成熟过程等。




该综述论文系统总结了造血系统中各种细胞与锌的密切关系：锌作为必需微量元素在造血发育过程中发挥着关键生物学功能，而锌转运蛋白通过调控锌稳态积极参与造血发育与造血稳态。同时也提出了此领域的瓶颈：关于锌离子与锌转运蛋白在造血发育中的功能仍存在诸多未解之谜，如锌转运体在造血发育中的各系造血细胞及血细胞分化过程中的表达与作用机制均不明确，此外，近来研究提示多个锌转运蛋白除了能转运锌，还能转运铁、锰及镉等微量元素，这使得锌转运蛋白在造血发育中的功能更加复杂多样。特定的锌转运蛋白是否还转运了其他二价金属离子？同一个锌转运蛋白是否通过协调不同微量元素的稳态代谢调控造血发育？其对于多种微量元素的转运功能是相互独立还是互相制衡的？这都是有待深入研究的重要科学问题。基于以上实验发现，进一步结合临床干预试验，将极大推动锌紊乱相关人类疾病的预防与治疗。

综述首页

另外，在锌稳态代谢及锌离子转运蛋白（SLC39）领域，王福俤团队近年有多项重要发现。围绕锌离子与糖脂代谢，通过对多种糖尿病小鼠模型及组织特异性基因敲除小鼠模型的实验研究，系统剖析了锌离子对血糖调节的多重作用，首次通过基因敲除小鼠揭示转运蛋白Slc39a5对胰岛β细胞锌离子稳态平衡及胰岛素分泌具有重要调节作用，成果发表在2018年《Protein&Cell》国际期刊[3]。


巨噬细胞对代谢的调控日趋被认识和重视。王福俤团队通过GEO数据库筛选及基因敲除小鼠模型，确认了金属离子转运蛋白SLC39A10（ZIP10）介导巨噬细胞锌离子摄取，并阐明了其在机体炎性状态下发挥作用的深层分子机制，为炎症及败血症等疾病的防治提供了新靶点。该成果也是在国际上通过敲除小鼠模型确认SLC39A10为首个巨噬细胞锌离子转运蛋白。成果发表在2017年《美国科学院院报》（PNAS）期刊[4]。


围绕SLC39转运蛋白功能和机制深度挖掘，王福俤团队对原本被业界认定为锌离子转运蛋白的SLC39A4有了突破性发现。利用Slc39a14全身敲除和肝实质细胞特异敲除小鼠模型，发现Slc39a14引发锰蓄积及人类帕金森综合征病理生理改变规律；阐明Slc39a14生理状态的首要功能是转运锰离子，并非铁或锌；揭示Slc39a14是肝实质细胞锰离子摄取关键转运蛋白。研究成果发表在2017年《Cell Discovery》国际期刊[5]。


锌稳态代谢系列项目及科研成果均得到国家自然科学基金委及国家科技部项目资助。


“ 参考
文献

” [1]盛健,赵璐*，王福俤*. 锌稳态代谢调控造血发育的研究进展. 生命科学, 2019, 31(10):985-995
[2] Hara T, Takeda TA, Takagishi T, et al. Physiological roles of zinc transporters: molecular and genetic importance in zinc homeostasis. J Physiol Sci, 2017,67(2):283-301
[3] Xinhui Wang#, Hong Gao#, Wenhui Wu, Enjun Xie, Yingying Yu, Jin Li, Wanru Zheng, Xudong Wang, Xizhi Cao, Zhuoxian Meng, Ligong Chen*, Junxia Min*, Fudi Wang*. The zinc transporter Slc39a5 controls glucose sensing and insulin secretion in pancreatic β-cells via Sirt1- and Pgc-1α-mediated regulation of Glut2. Protein Cell. Sep. 9, 2018.
[4] Hong Gao#, Lu Zhao#, Hao Wang, Enjun Xie, Xinhui Wang, Qian Wu, Yingying Yu, Xuyan He, Hongbin Ji, Lothar Rink, Junxia Min* and Fudi Wang*. The Metal Transporter Slc39a10 Regulates Susceptibility to Inflammatory Stimuli by Controlling Macrophage Survival. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2017; 114(49):12940-12945. doi: 10.1073/pnas.1708018114
[5] Yongjuan Xin#, Hong Gao#, Jia Wang#, Yuzhen Qiang, Mustapha Umar Imam, Yang Li, Jianyao Wang, Ruochen Zhang, Huizhen Zhang, Yingying Yu, Hao Wang, Haiyang Luo, Changhe Shi, Yuming Xu, Shintaro Hojyo, Toshiyuki Fukada, Junxia Min, Fudi Wang*. Manganese transporter Slc39a14 deficiency revealed its key role in maintaining manganese homeostasis in mice. Cell Discovery, (2017) 3, 17025; doi:10.1038/celldisc.2017.25



来源：http://mp.weixin.qq.com/s?src=11&timestamp=1573138802&ver=1960&signature=FmQMh0Ofkh61ur1cU*9-3TGp1XmxLlhs7ROWiVhLh7CxQDDgb5fKlNtx3csD0BI5O*W-rIDl-A6IKRz5ZH4qkULHZze-s8OmcZHNrXKdplSQ*RL5z8bL5EVCMHiWr4-D&new=1
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